GTA San Andreas, Amerika'da kurulmuş bir animasyonlu mahalleyi temel alan dünyanın en popüler video oyun serilerinden biridir. Oyun, ana karakter CJ (Carl Johnson) tarafından yönlendirilir ve CJ, Los Santos adlı hayali bir California şehrinde yaşamakta olan Afro-Amerikalı bir gangsterdir.
Hikaye, CJ'nin annesinin ölüm haberini almasıyla başlar. Annesinin ölümüyle sarsılan CJ, Liberty City'den Los Santos'a geri döner. İşte burada, kardeşleri Sweet, Big Smoke ve Ryder ile birlikte Grove Street Families adlı bir çete kurarlar.
Grove Street Families, çete olarak sokaklarda hayatta kalmak ve diğer çetelerle rekabet etmek için mücadele eden bir grup haline gelir. Ancak, Los Santos'un çeşitli mahallelerinde yayılmış olan Ballas adındaki rakip bir çete, Grove Street Families'in hâkimiyetine meydan okumaktadır. CJ, çeteyi güçlendirmek ve Ballas'ı alt etmek için çeşitli görevler üstlenir.
Hikaye, CJ'nin gangsterlik dünyasında yaşadığı maceraları ve çeşitli görevleri yerine getirdiği bir dizi olayı içerir. CJ, uyuşturucu ticareti, mafya içindeki entrikalar, hırsızlık ve cinayet gibi çeşitli suçlarla karşılaşır. Aynı zamanda oyun, CJ'nin eski kız arkadaşı olan ve yasadışı bir cerrah olan Dr. Catalina ile de karşılaşmasını anlatır.
Hikayenin ilerleyen aşamalarında CJ, Los Santos'ta topyekûn bir savaşın içine sürüklenir. Oyunda, hapsedilmiş gangster Big Smoke, CJ'nin ailesini ve çetesini ele geçirmeye çalışırken, Ryder ise gizli bir işbirliği yapar. CJ, hem Big Smoke hem de Ryder'ı alt etmek ve ailesini güvende tutmak için mücadele eder.
Ancak bir yandan da CJ, Los Santos'taki diğer çeteler ve mafya yapısıyla da mücadele etmek zorundadır. Hikaye ilerledikçe, CJ, CJ'in kuzeninden hırsızlık yapmak için Los Santos'a taşınan ve kısa sürede yerel bir mafya lideri olan Catalina ile de karşılaşır.
Sonunda, CJ, Los Santos'u kontrol etmek için mücadele eden bir grup suçlu olan Los Santos Triad'ının lideri olan Woozie ile ittifak kurar. CJ ve Woozie, Ballas, Triad ve diğer düşman gruplara karşı savaşarak Los Santos'u ele geçirmeye çalışır.
Hikaye, CJ'nin çete savaşlarında başarılı olması, Adalet Bakanlığı ve medyanın dikkatini çekmek ve en sonunda beklentisiz bir kahraman olarak ödüllendirilmekle sona erer. CJ, ailesini korumak için savaşmış, çeteler ve mafya gruplarıyla başa çıkmış ve Los Santos'un en güçlü gangsteri olmuştur.
GTA San Andreas'ın hikayesi, oyunculara sadece bir suç dünyasının içindeki maceraları sunmakla kalmaz, aynı zamanda CJ'nin kişisel büyümesi, ailesi ve arkadaşlarıyla olan ilişkileri ve Amerika'nın 1990'ların ortalarındaki sosyal ve politik atmosferi hakkında da farklı bir perspektif sunar. Oyun, aksiyon dolu görevlerle, zorlu düşmanlarla ve beklenmedik dönüşlerle dolu uzun ve heyecanlı bir hikaye sunar.